Doc. MUDr. Oto Masár,CSc., NsP Malacky
Napriek stále sa rozširujúcemu spektru analgetík je liečba bolesti, a to akútnej i chronickej - a hlavne bolesti pri malignitách, stále ešte neadekvátna. I keď sú základy taktiky liečby bolesti sprevádzajúcu malignity dostatočne spracované v doporučeniach Svetovej zdravotníckej organizácie (1), realita je stále žalostná. Absencia lôžkových algeziologických oddelení s absenciou pregraduálnej a postgraduálnej výuky majú za následok často nesystematický prístup k liečbe bolesti. Je preto dôležité, aby sa rozširovali informácie o farmakách, ktoré je možné pri zmiernení bolesti u pacientov s akútnou, ale i chronickou bolesťou včítane bolesti pri malígnom ochorení využiť.
Bolesť je komplexný proces, na vzniku a spracovaní ktorého v organizme sa podieľa veľa faktorov. Jedným z najčastejších je zápal, ktorý sprevádza poškodenie tkaniva. Toto vyvolá spravidla kaskádu reakcií, ktorých súčasťou je široký súbor enzýmov a mediátorov, extravasálnej tekutiny, migrácii buniek a kombinácii rozkladných a reparatívnych procesov, ktoré vedú v rozvoju príznakov zápalu - začervenaniu, edému, zvýšeniu teploty, bolesti a strate funkcie. Napriek tomu, že stimuly vedúce k zápalu môžu a aj sú spravidla rôznorodé, kaskáda, ktorá sa po inzulte spustí, je do istej miery uniformná. Zahŕňa v sebe uvoľnenie medikátory zápalu - prostaglandíny, leukotriény, interleukíny, voľné kyslíkové radikály, ako i iné oxidanty (napríklad oxid dusnatý), ktoré okrem samotného poškodenia tkanív spôsobujú i inaktiváciu proteáz (alfa 1 antitrypsín) a tým napomáhajú digescii pojivovej matrix.
Nesteroidové protizápalové látky (NSAID) patria medzi najbežnejšie používané analgetiká. V celosvetovom merítku sa odhaduje, že viac než 100 miliónov ľudí pravidelne užíva NSAID. Týmto látkam je dávaná prednosť pre ich analgetickú účinnosť, pre ich účinnosť proti zápalu a horúčke preto, že nevyvolávajú sedáciu, nauzeu, zápchu a ďalšie nežiadúce účinky spojené s užívaním opioidov.
NSAID sú ale zdrojom veľkej morbidity a mortality, pretože majú dráždivý účinok na žalúdočnú sliznicu, inhibujú funkciu krvných doštičiek a zhoršujú funkciu pečene a obličiek. U pacientov dostávajúcich dlhodobo NSAID boli rozšírené vredy žalúdka a dvanástorníka až u 20% prípadov. Odhady naznačujú, že NSAID ročne spôsobia v USA 80 000 vážnych gastrointestinálnych krvácaní a 6000 úmrtí. Veľké množstvo pacientov, ktoré užívajú NSAID pri artritíde a ďalších chronických ochoreniach, prestáva brať svoj liek pre stupňujúce bolesti brucha, ktoré môžu ale tiež nie zahrňovať endoskopicky viditeľné erózie. NSAID vyvolaná inhibícia prostaglandínov môže tiež zvýšiť citlivosť žalúdočnej sliznice k lokálnej infekcii Helicobacter pylori, ktorý sa rozsiahle podieľa na vzniku vredu.
Súčasné štúdie sú venované ochranným prostriedkom proti poškodeniu žalúdka. Blokátory histamínových receptorov typu 2 (H2) nie sú veľmi neúčinné. Blokátory protónovej pumpy a stabilnej obdoby prostaglandínov, ako misoprostol, zmenšujú, ale neodstraňujú riziko poškodenia žalúdka. Blokátory protónovej pumpy a stabilnej obdoby prostaglandínov sú obecne dobre tolerované, ale sú nákladné. Obdoby prostaglandínov sú tiež nákladné a môžu vyvolávať nežiadúce účinky, i keď s predbežných štúdií existujú doklady o tom, že misoprostol môže zvýšiť analgetický účinok NSAID.
NSAID pôsobia inhibíciu enzýmov cyklooxygenázy (COX), ktoré premeňujú kyselinu arachidonovú na prostaglandíny.Existujú dva izoenzýmy, COX-1 a COX-2. COX-1 je konštitučne syntetizovaný v mnohých orgánoch, kde škodlivo pôsobia NSAID (žalúdočná sliznica, pečeň, obličky a krvné doštičky). Produkcia prostaglandínov v týchto oblastiach udržuje normálnu funkciu týchto orgánov. Napríklad prostaglandíny v žalúdočnej sliznici pomáhajú udržovať prietok krvi v sliznici a ich bariérových funkcií, prostaglandíny v obličkách a pečeni regulujú regionálny prietok krvi, prostaglíndány v krvných doštičkách ovplyvňujú ich agregáciu, ktorá urýchľuje zrážanie krvi. Inhibícia tvorby prostaglandínov môže byť obzvlášť škodlivá v podmienkach hypovolémie, hypotenzie a slabého srdcového výkonu.
COX-2 je induktibilný enzým, ktorý je v dospelom organizme normálne prítomný v malom množstve. Pri poranení či zápale hladina COX-2 vzrastá v periférnom a centrálnom nervovom systéme a v monocytoch. Produkciu COX-2 zvyšujú proinflamačné cytokiníny zahrňujúce intereleukín-1 a TNFa (tumor necrosis factor alfa), tak ako i ostatné faktory zahrňujúce endotoxín, hypoxiu, ischémiu, EGF (epidermal growth factor) a TGF-b 1 (transforming growth factor beta 1).
Zdá sa, že selektívna inhibícia COX-2 poskytuje možnosť selektívnych analgetických a protizápalových účinkov spoločne so znížením toxicity spojenej s COX-1 inhibíciou. Prostaglandíny sú produkované tiež pôsobením COX-2 v bunkách chrupavky. Takto môžu prispievať k bolesti kĺbov a kĺbnej deštrukcii pri reumatoidnej artritíde a osteoartritíde.
COX-2 expresia je zvýšená v miešnych neurónoch pri periférnom zápale. Inhibícia oboch enzymov COX-1 a COX-2 môže prispieť k analgetickým a antihyperaletickým účinkom na miešnej úrovni. Je pravdepodobné, že COX-2 inhibítory budú pôsobiť oboma mechanizmami - teda periférnym i centrálnym.
Prostaglandíny pochádzajúce z COX-2 expresii v mozgových cievach sú dôležité pre vznik horúčky. Lokálna, či celková mozgová ischémia vyvoláva dramtickú COX-2 produkciu.
COX-2 je exprimovaná v rakovinných bunkách hrubého čreva, preto existuje veľký záujem o použitie NSAID všeobecne a COX-2 inhibítorov predovšetkým pri chemoteraii rakoviny hrubého čreva, hlavne u geneticky náchylnej populácii. Protirakovinné preventívne účinky COX-2 inhibítorov môžu zahrňovať inhibíciu angiogenézy, či modulácii a apoptózy.
Klinické štúdie potrovnávali COX-2 inhibítory so široko používanými NSAID v mnohých klinických podmienkach. Niektoré štúdie našli COX-2 inhibítory podobné účinky ako tradičné NSAID, ak sa brali do úvahy skoré uľahčenia maximálnej bolesti (VAS) a či celkovej bolesti ( TOTPA) alebo ukazovatele kĺbového zápalu a artritídou (2).
Bezpečnosť niektorých týchto látok, obzvlášť meloxikamu, celecoxibu a nimesulidu je výrazná.
Nedávne štúdie podporujú názor, že tieto látky majú v porovnaní s bežnými NSAID znížené riziko gastrointestinálneho poškodenia. Napríklad bolo prevedené porovnanie endoskopických nálezov na sliznici žalúdku a dvanástorníka u pacientov dostávajúcich buď naproxen (tradičné NSAID), alebo selektívny COX-2 inhibítor, ktorý spôsobil menej slizničných poškodení a vyvolal menej nežiadúcich prejavov.
Literárne údaje popisujú indikácie na liečbu NSAID pri akútnej bolesti :
Akútne algické prejavy sprevádzajúce afekcie pohybového aparátu, a to hlavne:
- pri zlej tolerancii gastrointestinálnym traktom iných analgetík a hlavne salicilátov (v takýchto prípadoch môžeme využiť i čapíkovú formu),
- pri renálnom poškodení,
- pri krvácivých stavoch (cave salicyláty),
- pri obavách z respiračnej depresie pri použití opiátov - ak sa chceme vyhnúť vysokým dávkam pri použití menej potentných analgetík.
Pooperačné stavy
Jednou z hlavných indikácií NSAID – tých ktoré majú injekčnú liekovú formu sú pooperačné stavy, kde včasná analgetická liečba má priamy vplyv na stresovú odpoveď organizmu, na zníženie katabolizmu, pozitívny vplyv na hojenie rán a teda na komfort pacienta. Tu sa najčastejšie využíva intravenózne podávanie ketoprofénu (Ketonal LEK).
Mnohí lekári, najmä z operačných odborov, sa boja analgetickej liečby (hlavne opiátov), z možného skreslenia klinického obrazu akútnych príhod, prípadne pooperačných komplikácií. Pochopiteľne, že pri pooperačnej bolesti si je treba uvedomiť, že veľká časť pacientov bola anestezovaná opioidmi a ďaľšie podávanie by mohlo len potencovať negatívne účinky opioidov. V prípade, ak opioidy podávané počas anestézie boli antagonizované, podávanie opioidných analgetík v pooperačnom období by bolo bez účinku - a samozrejme pre odlišnosť biologického polčasu opioidov i nebezpečné.
Epidurálne podávanie (ketoprofén)
I keď pri epidurálnom podaní nemôžeme naplno využiť jeho protizápalový účinok (inhibícia syntézy prostaglandínov), využívame účinok ketoprofénu analgetický a to analgéziu sprostredkovanú centrálnym analgetickým účinkom.
Centrálny analgetický účinok ketoprofénu, sa nedá vysvetliť inhibíciou prostaglandínov (podaním subarachnoidálne alebo epidurálne, kedy sa vylúči účinok na periférne nociceptory). Výhoda epidurálne podaného analgetika oproti je podaniu per os je i v tom, že perorálne podané analgetikum musí dosahovať vysoké hladiny v krvi, aby dosiahlo svoj žiadaný analgetický efekt. Vzhľadom na vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny môže dôjsť s ďaľšiou vysokoväzbovou látkou k farmakokinetickej interakcii, pri ktorej sa môže výrazne zvýšiť toxicita niektorej z látok. Tento rozhodne nežiadúci účinok je pri epidurálnom podávaní Ketonalu minimalizovaný. Pri perorálnej liečbe nesteroidnými antiflogistikami je pomerne často pozorovaný rýchly vývoj tolerancie na analgetický účinok farmaka, ako i potreba neúmerne zvyšovať dávky farmaka. Jedným z vysvetlení tohto javu je indukcia mikrozomálnych pečeňových enzýmov farmakom s jeho zrýchleným odbúravaním. Keďže po epidurálnom podaní sú hladiny v krvi minimálne, tento vedľajší účinok v podstate nehrozí, podobne nehrozí ani chronické dráždenie zažívacieho traktu farmakom (2, 3) .
Meloxikam ( Movalis Boehrineg Ingelheim) a Nimesullid (Aulin Medicom)
Meloxicam firmy Boehringer Ingelheim, ktorý bol registrovaný i na Slovensku pod názvom Movalis, je derivátom enolových kyselín, Aulin je predstaviteľom novej skupiny nesteroidných antiflogistík s novou chemickou štruktúrou (sulfonanilid) a so špecifickým mechanizmom pôsobenia. Oba (tak ako bolo už uvedené) patria do skupiny látok, ktoré inhibujú prednostne cyklooxygenázu 2 , ale ovplyvňujú bolesť i na úrovni nociceptorov, ako i na úrovni talamokortikálnej (2,3). Ukazuje sa, že by tiež mohli znižovať senzitivizáciu nociceptorov inhibíciou leukotriénov, zablokovaním aktivity lipooxygenázy. Na úrovni talamokortikálnej sa predpokladá ich tlmivý vplyv na serotonín a katecholamíny, ako i inhibičný účinok na tvorbu prostaglandínov v centrálnom nervovom systéme.
Bolesť a efekt liečby bolesti sme hodnotili podľa subjektívneho hodnotenia pacientov v škále efektu : výborný, dostatočný, nedostatočný.
Tabuľka č. 1
| Charakteristika súboru pacientov | ||
| ( malignity) | ||
| Počet pacientov | 20 | |
| Vek pacientov | 21 -72 | |
| Muži / ženy | 8 / 12 | |
Tabuľka č. 2
| Hodnotenie bolesti | Počet pacientov | |
| Výborný | 10 | |
| Dostatočný | 8 | |
| Nedostatočný | 2 |
Niektoré indikácie prípravku algeziologickej praxi pri bolestiach nemalígneho pôvodu ako i naše výsledky uvádzajú tabuľky č.3 a č. 4.
Tabuľka č. 3.
| Charakteristika súboru pacientov | ||
| ( benígne ochorenia) | ||
| Počet pacientov | 20 | |
| Vek pacientov | 28 - 79 | |
| Muži / ženy | 9 / 11 | |
| Reumatoidná artritída | 11 | |
| Degenerat. ochorenia chrbtice | 7 | |
| Reflexná sympatiková dystrofia | 2 | |
Tabuľka č.4
| Hodnotenie bolesti | Počet pacientov | |
| Výborný | 7 | |
| Dostatočný | 10 | |
| Nedostatočný | 3 |
| Charakteristika súboru pacientov | ||
| Počet pacientov | 20 | |
| Vek pacientov | 21 - 65 | |
| Muži / ženy | 10 / 10 | |
| Reumatoidná artritída | 10 | |
| Degenerat. ochorenia chrbtice | 9 | |
| Reflexná sympatiková dystrofia | 1 | |
| Hodnotenie bolesti | Počet pacientov | |
| Výborný | 7 | |
| Dostatočný | 11 | |
| Nedostatočný | 2 |
Postavenie nesteroidových antiflogistík (NSAID) je pevne zakotvené v trojstupňovej schéme WHO, ktorá je istým návodom v liečbe bolesti pri malignitách :
Schéma WHO |
||
|---|---|---|
| I. stupeň | NSAID | |
| Bolesť trvá | ||
| II. stupeň | Slabý opioid + NSAID | |
| Bolesť trvá | ||
| III. stupeň | Potentný opioid + NSAID | |
NSAID v rôznych liekových formách nadobúda význam u tých pacientov, kde bolesť, ktorá bola pôvodne hlavne viscerálna sa pod vplyvom progresie ochorenia (s metastazovaním do chrbtice a následným útlakom nervových štruktúr) zmenila na bolesť s dominujúcou neuropatickou zložkou.
Ako ukazujú skúsenosti s liečbou takejto neuropatickej bolesti, táto len veľmi zle reaguje na opiátové analgetiká, a keď, tak len na pomerne vysoké dávky. Vysoké dávky opiátov na riešenie akútne vzniknutej bolesti, keď organizmus už má v sebe spravidla dávku opiátu v depotnej forme, je viac ako problematická (hrozí útlm dýchania). Nie vždy sme schopní vykonať invazívny zákrok (opich nervu, lýza, prípadne zavedenie spinálneho katétra). Tieto techniky sú pochopiteľne vysoko špecializované zákroky a vyžadujú adekvátne technické a personálne vybavenie pracoviska. V tejto situácii sa NSAID veľmi osvedčili pre svoj potentný analgetický účinok.
Nesteroidové antiflogistiká sú liekmi s ktorými sa každý lekár stretáva takmer denno-denne.
Je však potrebné, aby si však každý lekár uvedomil i možné komplikácie pri kombinovaní prípravku, vyplývajúce so vzájomných interakcií, ale i fyziologických zmien v polymorbnom a staršom organizme.
Ide predovšetkým o výskyt NSAID indukovanej gastropatie a ďalšie možnosti poškodenia obličiek, retencie sodíka, vzniku opuchov a kardiálnej dekompenzácie (2, 4). Zásadné farmakokinetické zmeny môžu nastať pre spomalenie ich metabolizácii v pečeni, najmä ak je jej funkcia zmenená (metastázy, staroba, infekcia). Predovšetkým však často (progresia základnej choroby a veku) pozorujeme spomalené vylučovanie NSAID v obličkách (2, 4). Preto je nutná zvýšená opatrnosť pri aplikácii NSAID s dlhým polčasom, u ktorých môže dochádzať ku kumulácii a predávkovaní.
Preto je potrebné zachovať niektoré preventívne opatrenia :
a/ voliť NSAID o ktorom je známe, že má dobrú GIT toleranciu,
b/ je potrebné posúdiť polymorbiditu staršieho pacienta, jeho ďalšiu medikáciu a event. liekové interakcie,
c/ nezačínať hneď plnou dávkou, ale radšej strednou a eventuálne zvýšiť až po kontrole chorého,
d/ častejšie týchto nemocných kontrolovať klinicky a laboratórne (krvný obraz, stolica na OK) a tak zistiť včas možnosť krvácania.
e/ využívať rôzne liekové formy na aplikáciu farmaka - striedanie parenterálnych prístupov s perorálnym a rektálnym, prípadne lokálnym môže vedľajšie účinky výrazne minimalizovať.
Uvádza sa, že v ambulancii praktického lekára je okolo 60-70% pacientov, ktorých tam privádza bolesť rôznej etiológie. S narastajúcim presunom liečebno-preventívnej starostlivosti na ambulatnú sféru je potrebné, aby potentné nesteroidové antiflogistiká sa dostávali do rúk praktikom, ktorí sú všetranne informovaní o ich prednostiach, ale i o úskaliach pri ich používaní.
Literatúra: