NOVALGIN U PACIENTOV V POOPERAČNOM OBDOBÍ
M.Cifraničová, ARO, NsP Trebišov
K operačnému výkonu nevyhnutne patrí bolesť a k algeziológovi boj s bolesťou. Skúšajú sa mnohé látky, ich kombinácie, rôzne cesty i spôsoby podávania s cieľom dosiahnúť dostatočnú analgéziu pri minimálnom výskyte nežiadúcich účinkov. Okrem opioidov majú svoje miesto u pooperačnej bolesti aj analgetiká neopioidné. Jedným z nich je NOVALGIN - metamizol, o ktorom by som dnes chcela hovoriť.
Pooperačná bolesť je charakterizovaná ako akútna traumatická bolesť spôsobená chirurgickým poškodením tkaniva. V operačnej rane sú nociceptory dráždené priamo a poranené axóny naviac produkujú silné impulzy vedené A delta a C vláknami do miechy. Masívny prúd impulzov behom operácie vyvoláva senzibilizáciu buniek nocicepčných receptorov a tým zvyšuje ich citlivosť k neskoršiemu trvalému prúdu v pooperačnom období. V operačnej rane dochádza aj k ďalším neurochemickým zmenám podieľajúcim sa na pooperačnej bolesti: uvoľňujú sa látky vyvolávajúce bolesť / iony H+, K+, histamín, serotonín, acetylcholín, bradykinín a ďalšie /, vzniká opuch, regenerujú axóny. Nocicepčné impulzy sú vedené zadnými miechovými koreňmi, niektoré vyvolávajú segmentálne reflektorické odpovede na úrovni miechy, iné sú vedené rostrálne a spôsobujú reakcie suprasegmentálne a kôrové.
O tom, že pooperačnú bolesť treba liečiť, nemôžme dnes pochybovať. Predchádzame tým mnohým pooperačným komplikáciam. Cieľom dobrej pooperačnej analgézie je mobilizovať pacienta, predchádzať trombembolizmu, uľahčiť respiráciu a expektoráciu a redukovať metabolickú stresovú odpoveď a tým aj katabolizmus. Otázkou ostáva, ktorý liek a ktorý spôsob vybrať. Ideálny liek a ideálna metóda je stále vecou diskusie.
Opioidy sú štandardné látky pre liečbu pooperačnej bolesti, najmä pri silných a veľmi silných bolestiach. Silné opioidy potláčajú " pomalú bolesť " vedenú vláknami C, " rýchla ", senzoricky diskriminatívna bolesť vedená vláknami A delta je ovplyvnená relatívne málo. Afektívny aspekt bolesti je euforizujúcim vplyvom opioidu priaznivo oslabený. Štandardná látka medzi silnými opioidmi je morfín, ktorý je však väčšinou v pooperačnej liečbe nahradený inými silnými opioidmi - piritramid, pentazocin, fentanyl, tramadol...V praxi sa využívajú rôzne cesty podávania analgetík : i. m., s. c., i. v. - v bolusoch alebo kontinuálne, prípadne PCA - , epidurálne, blokády periférnych nervov a pletení, náplaste...
Hoci sú opioidy veľmi efektívne v liečbe bolesti, ich použitie je často limitované vážnymi vedľajšími účinkami ako: nausea a vracanie, pruritus, hypotenzia, hypotermia, zvýšenie tonusu Oddiho zvierača, retencia moču a stolice, zvýšená sekrécia antidiuretického hormónu a tým znížená diuréza, útlm dýchania, útlm vedomia, závislosť. / Dia č. 6 / Mimo toho opioidy sú kontraindikované pri zvýšenom intrakraniálnom tlaku, respiračnej insuficiencii, pri liečbe inhibítormi monoaminooxidázy a porfýrii.
V liečbe pooperačnej bolesti sa ďalej využívajú aj neopioidné analgetiká:
- deriváty slabých karboxylových kyselín /kys. acetylosalicylová, nesteroidné antiflogistiká /
- deriváty anilínu / paracetamol /
- deriváty pyrazolónu / fenazón, fenylbutazón, metamizol /
A práve metamizolu by som sa chcela bližšie venovať.
NOVALGIN = metamizol = dipyrone je neopioidné analgetikum, ktoré bolo do praxe uvedené po prvýkrát v r. 1922 ako pyrazolónový derivát. Má významné analgetické, antipyretické a spazmolytické účinky. Protizápalová aktivita, hoci bola demonštrovaná v pokusoch na zvieratách, v klinickej praxi potvrdená nebola. Okrem toho sa u Novalginu uvádza aj účinok antitrombotický.
Hoci Novalgin je zaraďovaný medzi tzv. periférne analgetiká, jeho mechanizmus účinku je dvojaký: periférny i centrálny.
1. Periférny účinok - zahŕňa inhibíciu tvorby PGE z kyseliny arachidonovej cestou inhibície cyklooxygenázy
- ďalej je to zníženie dráždivosti nociceptorov na tzv. algické substancie / bradykinin, histamin, serotonin... / pravdepodobne cestou inhibície aktivácie adenylátcyklázy algickými substanciami alebo priamou blokádou influxu Ca++ do nociceptora.
2. Centrálny účinok - je sprostredkovaný cestou aferentných nervových vlákien, miechy i periakveduktálnej šede / v medzimozgu /. Metamizol znižuje aktivitu v aferentných nervových vláknach, tlmí synaptický prenos vzruchov v oblasti miechových nocicepčných dráh, aktivuje útlmové mechanizmy vychádzajúce z periakveduktálnej šede. Metamizol i jeho deriváty, na rozdiel od NSA, ľahko prechádzajú cez hematoencefalickú bariéru do mozgu, čo urýchľuje ich účinky. Centrálny mechanizmus účinku je tiež pravdepodobne sprostredkovaný blokádou cyklooxygenázy.
Terapeutické použitie
Metamizol sa využíva ako analgetikum v liečbe akútnej i chronickej bolesti. Jeho analgetická potencia bola dokázaná v mnohých klinických štúdiach. Väčšina z nich boli štúdie randomizované, dvojito slepé, placebové. Boli robené u pacientov hospitalizovaných i ambulantných
Boli to napr. štúdia Patela a spol., kde sa porovnával účinok metamizolu a petidínu, ďalej štúdia Stankova s kolektívom, kde bol alternatívnou látkou tramadol a štúdia Patela a spolupracovníkov, ktorí porovnávali účinok metamizolu s pentazocinom. Tieto štúdie dokázali porovnateľný účinok, vo všetkých štúdiach však metamizol bol lepšie tolerovaný, s menšími vedľajšími účinkami.
Ďalšie štúdie porovnávali účinok metamizolu s opioidmi u PCA. Boli to napr. štúdie Torresa a Tempela, Tempelova práca dokázala opioidy šetriaci účinok metamizolu a nízky výskyt vedľajších účinkov.
Iné práce porovnávali účinok metamizolu a neopioidných analgetík - napr. kyseliny acetylocalicylovej, paracetamolu, ketorolacu - a potvrdili rovnakú alebo vyššiu účinnosť, ale podstatne menej vedľajších účinkov.
Okrem bolesti pooperačnej bol s výhodou použitý v liečbe bolesti u urgentných, napr. traumatizovaných, pacientov, u pacientov s muskuloskeletálnymi ochoreniami / reumatoidná artritída, osteoartritída, lumboischialgia, interkostálna neuralgia/, pri invazívnych diagnostických procedúrach / katetrizácie/, pri rôznych typoch bolestí hlavy, aj migrenóznych / napr. v kombinácii s ergotaminom alebo hydrocortisonom /. Tiež u bolestí zubov a pri pôrode.
Metamizol má svoje uplatnenie aj v liečbe chronickej tumoróznej bolesti, kde sa postupuje podľa trojstupňového rebríčka doporučeného WHO. V prvom stupni teda samostatne v dávke 1g každých 4-6 hodín, pri nedostatočnom efekte ho možno kombinovať so slabými alebo silnými opioidmi podľa stupňa 2. a 3. s cieľom redukovať dávku opioidov a tým aj ich vedľajšie nežiadúce účinky. Práve u pacientov s nádorovou bolesťou ponúka mnohé výhody: silný analgetický účinok, spasmolytické vlastnosti, účinnosť proti rôznym druhom bolesti / napr. viscerálnej, periostálnej, neuropatickej /, a dobrá znášanlivosť pacientami, pretože časť z nich po chemoterapii má vedľajšie gastrointestinálne ťažkosti, najmä nauzeu a vracanie.
Použitie metamizolu ako spazmolytika.
Metamizol s výhodou kombinuje silný analgetický účinok s účinkom spazmolytickým, čo ho robí veľmi výhodným v liečbe kolík - napr. renálnej, ureterálnej, biliárnej, abdominálnej. Oproti opioidom neovplyvňuje vedomie, nezvyšuje tonus Oddiho zvierača, nespôsobuje retenciu moča ani nauzeu a vracanie.
Antipyretický účinok
Bol to práve antipyretický účinok pyrazolónov, ktorý viedol k hľadaniu nových liekov v tejto skupine. Tak bol aj Novalgin uvedený na trh ako antipyretikum - analgetikum, ako môžme vidieť v pôvodnej práci Auera. Dodnes je metamizol základným kameňom v liečbe teplôt, najmä teplôt vysokých, ktoré sa nedajú ovplyvniť inak. Jeho antipyretický účinok je závislý od dávky, doporučovaná dávka je 15-20 mg/kg hmotnosti. V porovnaní s ostatnými antipyretikami / kys. acetylosalicylová, paracetamol, nimesulid / má metamizol skorší nástup účinku, výraznejší pokles teplôt a dlhšie trvanie.
Trochu sa ešte pristavím pri účinku antitrombotickom - ten je spôsobený inhibíciou agregácie trombocytov cestou blokády cyklooxygenázy a inhibície tvorby PGE. Tento efekt je závislý na dávke a líši sa od účinku kys. acetylosalicylovej. Efekt metamizolu je reverzibilný, má kompetitívny charakter, závisí od koncentrácie Tr, má krátke trvanie - niekoľko hodín. Kys. acetylosalicylová vedie k ireverzibilnej acetylácii trombocytovej cyklooxygenázy, má dlhé trvanie, dosahuje životnosť trombocytov.
Vedľajšie účinky
Metamizol je veľmi dobre tolerovaný, s minimálnymi vedľajšími nežiadúcimi účinkami. Nemá efekt na žalúdočnú sliznicu v zmysle tvorby vredov a krvácania, nespomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, nespôsobuje nauzeu a vracanie, neovplyvňuje kardiovaskulárny systém, metabolizmus tukov a cukrov, obličkové a pečeňové funkcie, nespôsobuje útlm centrálneho nervového systému. Nebola zaznamenaná žiadna teratogenicita ani karcinogenicita. Jeho používanie nevedie k fyzickej a psychickej závislosti. Príjem potravy neovplyvňuje jeho vstrebávanie a preto ho možno podávať bez ohľadu na čas príjmu potravy. Nevstupuje do žiadnych klinicky dôležitých interakcií s inými liekmi.
Prechádza do materského mlieka. Z nežiadúcich účinkov sa uvádza: bolesť pri i. v. podávaní / dá sa eliminovať riedením a pomalším podávaním /, precitlivelosť na metamizol a agranulocytóza, podľa posledných poznatkov tiež skôr na podklade idiosynkrázie než útlmu kostnej drene.
Chcela by som uviesť graf, v ktorom sú porovnávané nežiadúce účinky metamizolu s NSA. Vidíme, že anafylaxia a aplastická anémia sú porovnateľné, mierne vyššie je percento vzniku agranulocytózy u metamizolu, neporovnateľne väčšie však riziko krvácania u NSA.
Na ďalšom grafe vidíme zasa porovnanie metamizolu a NSA z hľadiska predpokladaného počtu úmrtí na 1 milión pacientov pri krátkodobom používaní. Metamizol je porovnateľný s paracetamolom, vyššie riziko je však už u kys. acetylosalicylovej, ďalej diclofenacu a najvyššie u indometacínu.
The International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study / Medzinárodná štúdia o agranulocytóze a aplastickej anémii / bola prevádzaná v r. 1980 - 1987. Predbežné výsledky boli publikované v r. 1986, definitívne v r. 1991. Žiadne zvýšené riziko agranulocytózy v súvislosti s používaním metamizolu sa nenašlo v Izraeli, ani v Budapešti a Sofii, zatiaľ čo v oblastiach Ulmu, západného Berlína a Barcelony sa potvrdil výskyt 1,1 prípadu na 1 milión užívateľov pri jednotýždňovom používaní. Úmrtnosť na agranulocytózu bola 9%. Žiadna súvislosť medzi používaním metamizolu a aplastickou anémiou potvrdená nebola.
Metabolizmus metamizolu ovplyvňujú:
- vek - u detí je rýchlejšie odbúravanie metamizolu vzhľadom na vyššiu rýchlosť biotransformácie v pečeni / čím je dieťa mladšie, tým je diferencia výraznejšia /. Napriek tomu sa metamizol nedoporučuje používať u detí pod 3 mesiace veku a pod 5 kg telesnej hmotnosti. Naopak u starších ľudí je odbúravanie spomalené.
- renálna insuficiencia
- hepatálna insuficiencia, v obidvoch prípadoch je metabolizmus znížený. Netýka sa to však prvej dávky, opatrnosť je treba u opakovaných podávaní.
- gravidita - spomalené odbúravanie metamizolu môže byť v treťom trimestri gravidity.
NOVALGIN je u nás registrovaný vo forme tabliet / 500 mg / a injekcií / 2 ml a 5 ml, kde v 1 ml je 500 mg účinnej látky /. Zatiaľ chýba forma kvapiek alebo sirupu a supozitórií. Dostupnosť je po i. v. podaní 100%, po p.o. vo forme tabliet 99%, po kvapkovej forme 95%, po i.m. podaní 87% a pri
rektálnom podaní 54%. Väzba na plazmatické bielkoviny je nízka.
Subchronická toxicita sa popisuje až po dávke 450 mg/kg hmotnosti, akútna toxicita pri prekročení dávky 1 000 mg/kg hmotnosti. Metamizol môže byť eliminovaný hemodialýzou, hemoperfúziou, hemofiltráciou.
Metamizol bol používaný od jeho uvedenia do praxe ako antipyretikum a analgetikum, neskôr vzhľadom na uvádzané vedľajšie účinky - precitlivelosť a útlm kostnej drene - ustúpili pyrazolónové deriváty do úzadia. Dnes dochádza akoby k renesancii používania metamizolu.
Poznajúc tieto skutočnosti boli sme opatrnejší a Novalgin sa na našom oddelení nepoužíval. Využívali sme iné, dostupné opioidné i neopioidné analgetiká a overovali si rôzne cesty ich podávania s cieľom dosiahnúť dostatočnú analgéziu, maximálny komfort pre pacienta a jednoduchosť a spoľahlivosť pre personál. V centre nášho záujmu je predovšetkým bolesť akútna, pretože ambulanciu chronickej bolesti zatiaľ zriadenú nemáme. Tu sú však tiež veľké možnosti realizácie. Aj v dnešnej dobe mnoho pacientov zbytočne trpí, či už pre neznalosť, neochotu alebo nezáujem.
Novalgin sme začali používať pred viac ako dvomi rokmi, ale prednostne ako antipyretikum, vzhľadom na možnosť jeho parenterálneho podania. Na našom trhu bol ponúkaný ako jeden z mála antipyretík v parenterálnej forme, pritom na našich oddeleniach je horúčka častým sprievodným javom pričom u mnohých pacientov nie je možný p.o. príjem, u niektorých ani možnosť podávať lieky p.r.
S antipyretickým účinkom Novalginu sme boli veľmi spokojní,
ale popri ňom začal do popredia vystupovať aj účinok spazmolytický - najmä u brušných a urologických operácií - a tiež účinok analgetický. Zistili sme, že u pacientov, u ktorých Novalgin bol podávaný ako antipyretikum, bola o niečo nižšia ako predpokladaná spotreba používaných analgetík - či už piritramidu, morfínu, fentanylu, tramadolu... Preto sme Novalgin zaradili v liečbe aj ako analgetikum.
V posledných dvoch rokoch bol použitý asi u 400-500 pacientov, u niektorých aj dlhodobejšie. Je prakticky denne používaným liekom , lekári i sestry s ním majú skúsenosti. Podľa charakteru a intenzity bolesti a typu reaktivity pacienta je používaný ako samostatné analgetikum alebo koanalgetikum.
V našej klinickej praxi sa potvrdilo to, čo som uvádzala doteraz. Samostatnú štúdiu u našich pacientov neprezentujeme, pretože pri retrospektívnom hodnotení záznamov bol problém stanoviť rovnaké podmienky. Okrem toho v našich pomeroch je ťažké urobiť štúdiu randomizovanú, kontrolovanú, dvojito slepú.
Z vedľajších účinkov sme za celé obdobie pozorovali iba jedinú alergickú reakciu, aj to ľahšiu, zvládnuteľnú antihistaminikami.
Na základe doterajšej praxe môžme potvrdiť to, čo bolo citované prv:
- Novalgin je dobré analgetikum, výborné antipyretikum a spazmolytikum.
- Je dobre tolerovaný, čo je najmä v pooperačnom období veľmi výhodné.
- Má málo nežiadúcich účinkov, nevstupuje do interakcií.
- Je vhodným obohatením škály dostupných analgetík na našom trhu.