NSAID A ICH VPLYV NA OBLIČKY
Emil Ryník, ACHB ARK Prešov
NSAID sú bežné a dobre známe lieky, ktoré sa veľmi často používajú na našich ambulanciách. Väčšinu ich nežiaducich účinkov dobre poznáme ale stále častejšie sa objavujú informácie o nečakaných renálnych účinkov týchto liekov. Tieto príhody môžu byt mierne alebo až život ohrozujúce s následnou dlhotrvajúcou dialýzou.
Incidencia renalnych nežiadúcich účinkov v súčasnosti používaných NSAIDov nie je známa, pretože NSAID okrem toho že sú často predpisovane sú tiež voľne dostupné aj bez lekárskeho predpisu
Tato prednáška sa zaoberá fyziologickými mechanizmami obličiek, ktoré sú narúšané NSAID-ami a tiež klinickými situáciami v ktorých by sme mali týmto liekom vyhnúť.
Spoločnou vlastnosťou týchto liekov je blokáda enzýmu cyklooxygenáza /COX/, ktorý katalyzuje premenu kys. arachidónovej cez nestabilné endoperoxidy na prostaglandíny, tromboxán a prostacyklín.
FYZIOLÓGIA RENÁLNYCH EIKOSANOIDOV
Produkty kyseliny arachidónovej regulujú bunkové procesy v každom tkanive tela. Po stimulácii sa kys. arachidónová uvoľňuje z fosfolipidou bunkovej membrány za pomoci fosfolipázy a toto množstvo je limitované intenzitou prebiehajúcich procesov.. Obličky tvoria predominantne PGE2 a PGI2 a trochu TxA2.. PGE2 a PGI2 majú vazodilatačné vlastnosti, zatiaľ čo TxA2 je potentný vazokonstriktor. Renálna produkcia prostaglandínov je lokalizovaná do arteriálneho stromu obsahujúceho aferentné a eferentné arterioly, glomerulu s mesangialnymi a endotelialnymi bunkami a pozdĺž tubulov (predominantne zberné tubuly). Okrem toho aj dreň a intersticiálne bunky priľahlé k ascendentnej vetve Henleho kľučky sú bohaté na cyclooxygenázu.
Prostaglandíny môžu byť považované za lokálne hormóny, ich miesto produkcie sa zhoduje s ich miestom účinku. Dôležité je uvedomiť si, že prostaglandíny nie sú prvotnými regulátormi orgánovej funkcie, ale skôr modulátory systémovej regulácie. Hlavnou úlohou PGs je ovplyvnenie renálnych funkcií : RBF (krvný prietok obličkami), GFR (množstvo glomerulárnej filtrácie), uvoľňovanie renínu, koncentračný mechanizmus a vylučovanie Na a K.
PGs a RENÁLNA HEMODYNAMIKA.
RBF a GFR sú hlavne regulované pomocou napätia v aferentných a eferentných arteriolách a pomocou glomerulárnej plochy a filtračnej bariéry. Za normálnych euvolemických podmienok prostaglandíny hrajú bezvýznamnú úlohu v udržiavaní RBF a GFR. Avšak, počas aktivácie vasokonstrikčného systému napr. angiotensinom II, norepinefrinom, vasopresinom a endotelinom, lokálna prostaglandínova formácia oslabí vazokonbstrikčné účinky a tým udrží RBF a GFR.
Angiotenzinom II vyvolaný pokles RBF o 20% nieje sprevádzaná žiadnym merateľným znížením GFR pretože Angiotensin II indukuje syntézu vasodilatačných PGs v renálnych cievach a mesangiu a tieto PGs oslabia jeho vasokonstrikčný účinok a sú zodpovedné za udržanie GFR. Blokáda syntézy PGs pomocou aplikácie NSAID približne zdvojnásobí vasokonstrikčný účinok angiotensinu II a pokles RBF je sprevádzaný paralelnou redukciou v GFR.
Podobne, vasopresin, norepinefrin a endotelin indukujú lokálnu syntézu PGs ktorá oslabuje ich vasokonstrikčné účinky. Sumárne, intaktná syntéza PGs je dôležitá v udržaní RBF a GFR v situáciach so zvýšenou vasokonstrikčnou aktivitou: kongestívne zlyhanie srdca, cirhóza pečene, nefrotický syndróm, hypertenzia, sepsa, anestézia, diabetes melitus a objemová deplécia. Za týchto podmienok GFR môže značne poklesnúť ak sú aplikované NSAID.
Ďalšiu rizikovú skupinu, ktorá je ohrozená náhlim poklesom renálnych funkcií po podaní NSAID-ov predstavujú pacienti s chronickou renálnou insuficienciou. Zdá sa, že každé renálne ochorenie vedie k zvýšenej produkcii prostaglandínou, ktoré prispievajú k udržaniu RBF a GFR. Preto, inhibícia syntézy PGs vyústi v stratu kompenzačného RBF a pokles renálnych funkcií. Incidencia NSAID-ami indukovanej urémie u pacientov s renálnou insuficienciou sa vyskytuje vo viac ako 30%
Starý ľudia majú často redukované renálne funkcie , redukcia je prítomná ešte predtým než dôjde k zvýšeniu sérového kretinínu. Je dôležité si uvedomiť, že renálne funkcie u starých ľudí môžu byť prostaglandin-dependentné, aj napriek tomu že sérový kreatinín je ešte v norme.
PGs a UVOLŇOVANIE RENÍNU
Uvoľňovanie renínu z juxtaglomerulárnych buniek v aferentnej arteriole je regulované pomocou troch mechanizmov:
1, vaskulárny mechanizmus - reaguje autoregulačnou vazodilatáciou (baroreceptorový alebo hemodynamický mechanizmus)
2, tubulárny mechanizmus - reaguje na zmeny v dodávke NaCl do maculy densa
3, sympatickový mechanizmus - reaguje hlavne na zmeny v aktivite renálnych sympatických nervov.
Obidva komponenty sympatickej nervovej stimulácie (alfa a beta zložka) indukujú uvoľňovanie renínu. Renálne prostaglandíny zasahujú do uvoľňovania renínu cez hemodynamický, tubulárny a cez alfa komponentu adrenergného mechanizmu. Všetky tieto mechanizmy sú prostaglandín dependentné. Beta adrenergná stimulácia je nezávislá na renálnych prostaglandínoch. Za normálnych euvolemických podmienok mechanizmus pre uvoľňovanie renínu nieje aktivovaný a ani NSAID ani beta adrenergné blokátory nemajú žiaden vplyv na základnú sekréciu renínu. V stresovej situácii všetky tri mechanizmy sú aktivované a aplikácia NSAID-ov bude redukovať uvoľňovanie renínu a tým aj produkciu angiotenzínu II. Quantitatívne tento efekt je malý. Čiže tento potencionálne užitočný efekt NSAID-ov - znížená produkcia angiotenzínu II, bude prekrytý zvýšeným vasokonstrikčným účinkom angiotensinu II a sympatickou aktivitou, keď syntéza renálnych prostaglandínov, ktoré majú ochranné účinky je inhibovaná.
ÚLOHA PGs v ELEKTROLYTOVEJ a VODNEJ BILANCII
Z renálnych PGs sa zdá, že PGI2 nemá priame tubulárne účinky kdežto PGE2 okrem hemodynamických účinkov tiež inhibuje resorpciu NaCl v hrubej ascendentnej časti Henleho kľučky a v zbernom tubule. Naviac, PGE2 antagonizuje antidiuretický účinok vasopresinu v zbernom tubule. Inhibícia syntézy PGs pomocou NSAID preto zvýši reabsorbciu aj NaCl aj H2O, čo vyústi do retencie tekutín. NSAIDs môžu tiež redukovať účinnosť diuretík Henleho kľučky, ale tieto ich tubulárne účinky majú u zdravých jedincov malú závažnosť. Avšak, u pacientov s vysokou aktivitou sympaticku a angiotenzinu II ako napr. pri kongestívnom zlyhani srdca, NSAID-y otupia efekt diuretík pomocou ich účinku na RBF a GFR a tým môžu posunúť pacienta z kompenzovaného stavu do dekompenzovaného.
Redukcia exkrécie K inhibítormy renálnej cyklooxygenázy bola pozorovaná u pacientov s Bárterovym syndrómom a u pacientov s miernou renálnou insuficienciou. Hlavným determinantom sekrécie kalia je prietok distálnym tubulom, čiže zreteľná redukcia v dodávke NaCl môže limitovať sekréciu kália. Inhibícia syntézy PGs môže znížiť prietok v distálnom tubule a dodávku NaCl pomocou redukcie GFR a tým sa zvýši tubulárna reabsorpcia NaCl. Naviac, zvýšený účinok antidiuretickeho hormónu ktorý vyplýva s inhibície syntézy PG prispieva k redukcii tubulárneho prietoku a tým znižuje pacientovu schopnosť vylučovať kálium. Nízka produkcia PGs v dôsledku použitia NSAID-ov, vedie k zníženiu plazmatickej renínovej aktivity a aldosterónu a to vyústi v pokles exkrécie K. Hyperkalémia nie je bežným problémom u pacientov s normálnymi obličkovými funkciami ale môže byt vážnou hrozbou pre pacientov s renálnym ochorením, keď použijeme simultánne lieky vyvolavajúce retenciu K.
ÚLOHA DALŠÍCH EIKOSANOIDOV
Blokovanie cyklooxygenázy pomocou aplikácie NSAIDs vyvolá syntézu leukotriénov z kys. arachidónovej pomocou lipooxygenázy. Normálne renálne tkanivo obsahuje malé množstvo lipooxygenázy a ta sa nachádza predominantne v zapálených bunkách. Počas chorobných procesov spojených s infiltráciou zápalovými bunkami môže dôjsť v obličkách k zvýšenej tvorbe leukotriénov a to sa stáva dôležitým patofyziologickým faktorom. Obzvlášť silné vazokonstriktory sú leukotriény C4 a D4, ktoré tiež zapríčiňujú kontrakciu mezangialnych buniek, a to vyústi v pokles RBF a GFR. Teda, počas zápalových renalnych ochorení, aplikácia NSAID vyvolá nielen pokles produkcie vazodilatačných PGs ale tiež zvýšenie produkcie vazokonstrikčných leukotriénov čo prispeje k zhoršeniu renálnych funkcii.
Renálna ischémia, toxíny a rôzne chorobné procesy zvyšujú produkciu voľných kyslíkových radikálov. Voľne kyslíkové radikály môžu sprostredkovať neenzymatickú peroxidáciu kys. arachidónovej čo vedie k produkcii látok podobných PGF2. Tieto produkty ako napr. 8-epi-PGF2 reagujú s receptormi tromboxanu a zapríčinia vasokonstrikciu. Preto u pacientov, ktorý majú renálnu ischémiu, toxínmi poškodené obličky alebo zápalové ochorenie obličiek, pridanie NSAID-ov redukuje množstvo sprievodných vazodilatačných PGs a zvýši neenzymatickú produkciu vasokonstrikčných metabolitov z kys. arachidónovej. Tieto metabolity môžu naviac ohroziť RBF , GFR a nakoniec vyústia v samoudrzujúci sa bludný kruh.
Záver
Jedným z nežiadúcich účinkov NSAID-ov je aj ich vplyv na obličky Hoci vážne renálne komplikácie pri krátkodobom používaní NSAID-ov sú neobvyklé, zvýšené používanie týchto liekov bude zvyšovať množstvo komplikácií.
Sumárne z pohľadu obličiek, NSAIDy by sa mali použiť opatrne u starých ľudí, u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou, s kongestívnym zlyhaním srdca, u pacientov na JIS-kách a v perioperačnej liečbe bolesti po veľkých operáciách..