NESTEROIDOVÉ ANTIREUMATIKÁ V LIEČBE BOLESTI

MUDr. Igor Martuliak

Multidisciplinárne centrum pre štúdium a liečbu bolesti, ARO

NsP F.D.Roosevelta, Banská Bystrica

Nesteroidové antireumatiká (NSAR) sú relatívne rozsiahla skupina liekov v súčasnosti reprezentovaná širokou až neprehľadnou paletou našich i zahraničných preparátov. V minulosti sa kvôli prehľadnosti delili na skupiny podľa molekuly, z ktorej boli odvodené, ale tiež na kyslé a nekyslé a pod. Okrem tradičnej indikácie ich podávania - reumatických zápalových ochorení – ich veľmi často používane v liečbe akútnych aj chronických bolestí nie len pohybového aparátu ale aj u bolestí pri neuropatiách, entézopatiách, algodystrofickom syndróme, ischemickom syndróme končatín, chronických pankreatitídach, tiež nádorových ochoreniach a pod.

SPÔSOB ÚČINKOVANIA:

Ako aj iné neopiátové analgetiká, analgetiká - antipyretiká, aj NSAR účinkujú prevažne cestou blokovania enzýmov, ktoré umožňujú syntézu účinných látok z kyseliny arachidonovej. Jedná sa o enzýmy cyklooxygenáza a lipooxygenáza. Z hľadiska liečby bolesti nás dominantne zaujíma predovšetkým cyklooxygenáza (COX), vďaka ktorej prebieha syntéza prostanoidov - prostaglandínov a tromboxánov (obr. č.1). Miesto pôsobenia NSAR sú jednak periférne tkanivá, jednak CNS. Na periférii účinkujú už vyššie spomínaným mechanizmom blokády syntézy prostanoidov, v CNS je ich pôsobenie komplexnejšie. Okrem obligátnej blokády syntézy prostanoidov tu pôsobia tiež cez blokovanie NMDA receptorov, cez stimuláciu opiátových receptorov, ako aj cez inhibičné pôsobenie na serotoninergný systém CNS.

Z blokovania syntézy cyklooxygenázy a lipooxygenázy vypývajú aj účinky NSAR využívané v liečbe, a to účinok analgetický, antiflogistický, antipyretický a spazmolytický, ale aj antibradikinínový, lyzozómy stabilizujúci a aktiváciu neutrofilov inhibujúci efekt.

Obrázok č.1:

Schéma účinkovania NSAR v kaskáde kyseliny arachidonovej:

 

 

 

VEDĽAJŠIE ÚČINKY NSAR:

Žiaľ, blokovaním syntézy prostaniodov s dôležitými fyziologickými funkciami dochádza aj ku vzniku niektorých vedľajších, nežiadúcich účinkov týchto farmák. Sú u rôznych preparátov rôzne silno vyjadrené (podrobnejšie v tab. č.1).

Tabuľka č.1:

Celkový počet závažných komplikácii a úmrtí na milión preskripcií NSAR

(podľa CSM-1, CSM-2, Veľká Británia,1986)

 

komplikácie

úmrtia

ibuprofen

13,2

0,7

ketoprofen

38,6

1,6

diklofenac

39,4

3,1

flurbiprofen

35,8

3,3

diflunisal

47,2

3,5

fenbufen

69,4

4,5

sulindak

64,3

5,1

naproxen

41,1

5,6

piroxikam

68,1

6,2

fenoprofen

43,7

6,6

tolmetin

66,7

0,0

 

Dominuje predovšetkým negatívny vplyv na:

GIT- a to na sliznicu žalúdka, duodena a kolona (erózie, vredy, perforácia, krvácanie, zápal, zmeny permeability...)

obličky - hlavne už poškodené - a to narušenie renálnych funkcií, intersticiálna nefritída, edémy, retencia minerálov, hypertenzia atď)

pečeň - hlavne po chronickom užívaní hepatotoxicita s eleváciou transamináz, hepatitída, cirhóza ...

hematologia - krvný obraz: agranulocytóza, sideropenická anémia, zvýšená krvácavosť

CNS: únava, cefalea, vertigo, tinnitus

 

Gastrotoxickosť NSAR je možné znížiť viacerými spôsobmi. Rybár (Rybár, I.: Gastropatia vyvolaná neteroidovými antireumatikami, Osveta, Bratislava,1997, str. 136) uvádza nasledovné možnosti:

používanie aplikačných ciest obchádzajúcich GIT: lokálna, rektálna a parenterálna aplikácia NSAR

galenická úprava: formy effervescentné, dobre a rýchlo rozpustné, mikrokryštalické, enterosolventné, pomaly sa uvoľňujúce

pridanie pufrovacích látok: aloxiprin (KSA + Al2O3)

esterifikácia toxických častí molekuly

spoločné podávanie gastroprotektív s NSAR

forma prodrug (sulindak, proglumetacín, nabumeton, loxoprofen)

Podávanie NSAR pri liečbe bolesti je indikované u všetkých typov bolesti (somatická, viscerálna, neuropatická,...), ako aj u bolestí slabej, stredne silnej i silnej intenzity. Ako lieky prvej voľby ich podávame na bolesti vertebrogénne, reumatické a kĺbne, poúrazové i pooperačné, entézopatie, cefaleu, dysmehorhoe, dentogénne bolesti, bolesti pri zápale, nádorové bolesti a pod.

 

KOMBINOVANIE NSAR S INÝMI LIEKMI:

Hoci celá skupina neopiátových analgetík má teoreticky identický mechanizmus pôsobenia, v klinickej praxi je ich efekt účinku rozličný. Zatiaľ čo NSAR majú dominantý účinok antiflogistický, metamizol má výrazný účinok spazmolytický, u paracetamolu dominuje účinok analgetický a antipyretický a prakticky absentuje efekt antiflogistický. U bolesti slabej ich podávame buď samostatne, alebo ich kombinujeme s inými neopiátovými analgetikami (metamizol, paracetamolum, príp. deriváty kyseliny acetylsalicylovej). U bolesti stredne silnej a silnej ich aplikujeme vo výhodnej kombinácii s opiátmi – najlepšie s tramadolom, prípadne s retardovanými formami morfia. Pri ich dlhodobom užívaní je vhodné používať retardované formy NSAR užívané 1 –2 x denne (diclofenac, ketoprofen, flurbiprofen,...). Nemá význam kombinovať súčasne dve NSAR, je racionálne využiť ich maximálnu povolenú dennú dávku, alebo kombináciu s iným analgetikom, alebo adjuvans (relaxans, psychofarmakum a pod.).

 

SELEKTÍVNE INHIBÍTORY COX - 2:

V snahe eliminovať vlastnosti obmedzujúce podávanie NSAR (a neopiátových analgetík všeobecne) prebieha rozsiahly farmakologický výskum. Vďaka vnemu sa dospelo k zásadne novým náhľadom na ich chemické zloženie a pôsobenie. Od začiatku sedemdesiatych rokov je známy fakt, že COX sú 2 izoenzýmy (nazvané COX1 a COX2) s rozličnými vlastnosťami (obr.č.2).

Obrázok č.2:

NSAR - delenie podľa selektivity blokovania COX:

COX 1

COX 2

prostaglandíny, ktoré:

prostaglandíny, ktoré:

- zlepšujú prietok krvi v sliznici GIT

- vyvolávajú edém

- zabezpečujú sekréciu hlienu

- vyvolávajú horúčku

- zlepšujú prietok krvi obličkami

- vyvolávajú bolesť

- inhibujú adherenciou neutrofilov

=ZÁPAL

- vyvolávajú agregáciu trombocytov (TxA2)

 

 

Pri porovnaní oboch izoenzýmov cyklooxygenázy môžeme v ich vlastnostiach zistiť niektoré zaujímavé rozdiely. Napríklad regulácia syntézy u COX-1 je konštitučná, u COX-2 indukovateľná, expresia COX-1 môže byť 4-6 násobná, koncentrácia COX-2 sa môže zvýšiť až 10-80krát, COX-1 je lokalizovaná hlavne v žalúdku, obličkách, trombocytoch, endotele, hladkom svalstve a vo väčšine tkanív, COX-2 je lokalizovaná bežne v prostate, mozgu a väčšina tkanív vo fáze zápalu a po stimulácii rastovými faktormi, hormónami a pod. Účinok kortikoidov na COX-1 je malý, alebo nijaký, u COX-2 kortikoidy vyvolávajú inhibíciu jej expresie. (DeWitte, Meade, Smith, 1993). V zásade sa dá povedať, že zatiaľ čo COX1 sa nachádza v normálnych tkanivách a zabezpečuje ich fyziologické funkcie, COX 2 je prítomná prevažne len v zápalovom tkanive. Podľa toho môžeme NSAR deliť na látky s prevažným blokovaním COX-2, látky s prevažným blokovaním COX-1 a látky s blokovaním oboch izoforiem COX ( tab. č.2).

 

Tabuľka č. 2:

Pomer polovičných inhibičných koncentrácii (IC50) COX2/COX1 u NSAR

(zoradené od “selektívnych” blokátorov COX-2 s číslom menším ako nula po preparáty blokujúce prevažne COX-1)

naproxen

0,6

acetaminofen

7,4

diklofenac

0,7

ibuprofen

15,0

meloxikam

0,8

indometacin

60,0

karprofen

1,0

sulindak

100,0

flurbiprofen

1,3

aspirin

166,0

salicylan sodný

2,8

tolmetin

175,0

ketoprofen

4,6

piroxikam

250,0

(modifikované podľa: Mitchel a spol, 1993)

 

 

PERSPEKTÍVY NSAR:

Ďalší výskum, zatiaľ len v rovine experimentálnej, sa zameriava na získanie molekúl NSAR s cekom novými vlastnosťami. Sú to napríklad:

- NO uvoľňujúce NSAR, využívajúce známy fakt, že oxid dusnatý zlepšuje prietok krvi sliznicou GIT a zabraňuje adhézií neutrofilov, tiež má cytoprotektívny efekt (napr. NO uvoľňujúce deriváty ketoprofenu, diclofenaku,...). Tým by malo – po uvoľnení sa v NO v žalúdku – dôjsť k zrušeniu nesteroidovými antireumatikami navodenej vazokonstrikcie a tak k zlepšeniu prekrvenia sliznice GIT.

- spojenie NSAR -fosfolipid vo forme “prodrug”, u ktorých prítomnosť fosfolipidu zabraňuje narúšaniu fyziologicky prítomnej - podobne ako surfaktant v pľúcach - hydrofobickej bariéry sliznice žalúdka (napr. aspirin - dipalmitoilfosfatidylcholín), alebo

- R a S enantioméry NSAR, ktoré na rozdiel od racemátov, sú v forme “R” slabšie inhibítory PG, takže majú oslabený aj výskyt nežiadúcich účinkov a v “S” forme majú výraznejšiu selektívitu k inhibícií COX2. Všetky tieto preparáty majú však viac - menej oslabený aj analgetický účinok. (J.Wallace, B.Chin 1997).

 

ZÁVER:

NSAR sú najčastejšie používané lieky z celej škály dostupných farmák. Využívame ich v širokom spektre chorôb spojených so zápalom a bolesťou akútneho i chronického charakteru, benígneho i malígneho pôvodu. Okrem ich nezastupiteľnej úlohy v liečbe bolestivých a zápalových stavov je však potrebné si všimnúť aj ich pomerne rozsiahle nežiadúce účinky limitujúce ich použitie. Farmakologický výskum vynakladá nemalé sily a prostriedky na výskum ďalších bezpečnejších molekúl NSAR s vlastosťami menej ohrozujúcimi ich užívateľov. Našou úlohou je preto aj naďalej študovať žiadúce i nežiadúce vlastnosti už zavedených, ale i nových moderných NSAR a tak prispieť k pomoci tým pacientom, ktorí sú od ich užívania pre charakter svojho ochorenia závislí.

 

 

späť na obsah

 

KETONAL tbl. - SKÚSENOSTI U PACIENTOV S BENÍGNOU BOLESŤOU

I. Martuliak

Multidisciplinárne centrum pre štúdium a liečbu bolesti, ARO,

NsP F.D.Roosevelta, Banská Bystrica

Jedným z NSAR, ktoré sa úspešne využívajú pri liečbe zápalových a bolestivých stavov je ketoprofen - preparát Ketonal (f. LEK). Jedná sa o derivát kyseliny propiónovej, využívajúci svoj komplexný účinok, a to antiflogistický, analgetický, antipyretický, antibradykinínový, lyzozómy stabilizujúci a aktiváciu neutrofilov inhibujúci. Je možné ho aplikovať prakticky všetkými aplikačnými cestami vďaka jeho dostupnosti v rôznych formách, ako cps. (50 mg), tbl. forte (100 mg), tbl. retard (150 mg), supp. (100 mg), amp. (100 mg) a 5% gel./3/ I.v. aplikácia je u nás zaregistrovaná od februára t.r.

Po niekoľkých mesiacoch jeho používania na ambulancii našeho Centra sme zhrnuli výsledky účinku jednej z aplikačných foriem: tbl. forte do tejto retrospektívnej štúdie. Cieľom štúdie teda bolo overiť analgetický účinok Ketonal forte tbl. u pacientov s akútnou a chronickou bolesťou benígneho pôvodu stredne silnej a silnej intenzity, ako aj overiť výskyt vedľajších účinkov tohoto preparátu.

Súbor pacientov tvorilo 50 pacientov, a to 20 mužov (40 %) a 30 žien (60 %) s priemerným vekom u mužov 49 (82 - 24) a u žien 50 rokov (88 - 20). Jednalo sa o pacientov s diagnózami nenádorového pôvodu (viď tbl. č.1.).

Podľa intenzity bolesti sme súbor pacientov rozdelili pomocou 10-stupňovej VAS (vizuálna analógová škála: 0 - 10 bodov) a to: I skupina - slabá bolesť (VAS 1-3), II. skupina - stredne silná bolesť (VAS 4-7) a III skupina - silná bolesť (VAS 8-10). Skupinu I tvorili 2 pac. (4 %), skupinu II 20 pac. (40 %) a skupinu III 28 pac. (66 %).

Maximálna denná aplikovaná dávka, teda 300 mg (3 x 1 tbl. forte) bola dosiahnutá u 32 pac. (64 %), u 16 pac. (32 %) to bola maximálna dávka 200 mg / deň (2 x 1 tbl. forte) a 2 pac. (4 %) mali denne iba 100 mg ketoprofenu (1 x 1 tbl. forte).

Nakoľko väčšina pacientov trpela stredne silnou až silnou bolesťou, z etických a praktických dôvodov popri terapii Ketonalom pacienti užívali aj iné lieky. Ketonal bol k nim zväčša pridaný a ich dávky však počas podávania tohoto preparátu menené neboli. 18 pacientov (36 %) užívalo opiáty, 2 pacienti (4 %) iné neopiátové analgetikum, (Graf č.1.) 10 pacientov (20 %) adjuvanciá (antikonvulzíva, psychofarmaká) (Graf č.2.) a 22 pac. (44 %) nefarmakologickú fyzikálnu terapiu. Bez inej terapie bolo 11 pac. (22 %).

Graf č.1:

Graf č.2:

 

 

 

 

Vyhodnotenie

(A) Subjektívny názor pacientov na zmenu celkového zdravotného stavu pri tejto liečbe sme vyhodnotili pomocou 3 -stupňovej V.R.S. (Verbal Rating Scale - slovnej odhadovej škály) ako: 1. zlepšenie, 2. bez efektu a 3. zhoršenie (viď tabuľka č.2 ).

Tabuľka č.2:

Z tabuľky č. 2 je zrejmé, že bez zmeny zdravotného stavu po vyššie uvedenej liečbe zostalo len 5 pacientov (10 %) a ani v jednom prípade nedošlo k jeho zhoršeniu.

 

(B) Analgetický účinok sme vyhodnotili za pomoci 4-stupňovej V.R.S., ako I.stupeň: stav bez bolesti, II.stupeň: podstatné zlepšenie, III.stupeň: mierne zlepšenie a IV.stupeň: žiadne zlepšenie. Efekt liečby - viď tabuľka č. 3:

Tabuľka č.3:

V tabuľke č. 3 vidieť, že požadovaný stav analgézie (I.+II. stupeň) sme dosiahli u 72 % pacientov, nedostatočný efekt bol pozorovaný len u 28 % pacientov so stredne silnou a silnou bolesťou.

 

(C) Nežiadúce účinky sa vyskytli u 4 pacientov (8 %), a to u 3 pacientov dyspeptické obtiaže (pyróza, pocit plnosti žalúdka, nechutenstvo) a u 1 pacienta vertigo (ale s pozitívnou O.A. hypotenzie). Po vysadení Ketonalu tieto potiaže vymizli.

V tejto štúdii sme sa zamerali na hodnotenie účinku len jednej z viacerých u nás dostupných aplikačných foriem Ketonalu - tabliet forte (s obsahom l00 mg ketoprofenu). Pre jeho silný analgetický účinok sme ho v bežnej ambulantnej praxi preferovali pred ostatnými formami, 50 mg kapsle ketoprofenu sme podávali zväčša detským pacientom (ako iné NSAR vo vekovej skupine nad 12, resp. 15 rokov) /4/ alebo u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou. Podávali sme ho obvykle v 3 denných dávkach (á 8 hodín), časť pacientov ho užívala len 2x denne, dvaja dokonca len l x denne. V akútnych bolestivých stavoch (akútny LIS, blokáda C chrbtice, cefalea a pod.) sme úspešne používali injekčnú formu aplikovanú i.m. (100 mg) alebo v i.v. infúziach. Retardovaná forma sa dostala na náš trh len pred nedávnom, podáva sa aj u silnejších bolestivých stavov iba 2 x denne. Výhodná je i lokálna aplikácia Ketonal gel hlavne na oblasť bolestivých kĺbov a chrbtice. U Ketonalu sú vyvážené všetky hlavné účinky NSAR, a to analgetický, antiflogistický i antipyretický, spazmolytický účinok je nevýrazný. Komplexné protizápalové pôsobenie mu zabezpečuje jeho schopnosť významného blokovania nie len cyklooxygenázy, ale aj lipopoxygenázy s antibradykinínovým, lyzozómy stabilizujúcim a aktiváciu neutrofilov inhibujúcim účinkom./3/

 

V neprehľadnej spleti súčasnej ponuky NSAR na našom trhu si Ketonal v oblasti liečby bolesti postupne vytvára výrazné miesto. Je to predovšetkým vďaka jeho spoľahlivému a výraznému analgetickému efektu, širokému spektru aplikačných foriem vrátane retardovanej formy tabliet a nízkemu výskytu nežiadúcich účinkov pri jeho užívaní.

 

Záverom môžeme povedať, že Ketonal je:

·         vhodný na akútnu aj chronickú bolesť, ale skôr slabú a stredne silnú

·         vhodná a výhodná je jeho kombinácia s opiátmi (hlavne pre stredne silnú a silnú bolesť)

·         vhodný hlavne pre nociceptívnu (somatickú, viscerálnu, ischemickú a pod.) bolesť spojenú so zápalovým procesom.

·         pre silnú bolesť dop. v maximálnej dennej dávke 300 mg (3 x 1 tbl. Ketonal forte).

 

späť na obsah